Theo sách Đại Việt Sử ký Toàn thư và gia phả họ Trần, thủy tổ Trần Quốc Kinh dời đến ở hương Tức Mạc (Nam Định - Thái Bình), lấy vợ sinh ra Trần Hấp. Trần Hấp sinh ra Trần Lý và Trần Hoằng Nghi. Trần Lý sinh ra Trần Thừa, Trần Tự Khánh còn Trần Hoằng Nghi sinh được ba người con trai: Trần An Quốc, Trần An Bang và Trần Thủ Độ. Như vậy, Trần Thủ Độ là cháu của Trần Lý, em họ của Trần Thừa và Trần Tự Khánh.
Họ Trần bắt đầu tham gia chính sự từ sau loạn Quách Bốc (1209 - 1210) thời Lý Cao Tông vì có công dẹp loạn và tôn phò thái tử Lý Sảm. Lý Sảm lên nối ngôi, tức vua Lý Huệ Tông. Ban đầu, quyền hành của họ Trần nằm trong tay Trần Tự Khánh.
Là em họ của Trần Thừa và Trần Tự Khánh, Trần Thủ Độ đồng thời là võ tướng dưới quyền Trần Tự Khánh đánh dẹp các lực lượng nổi dậy cát cứ cuối thời Lý. Sau khi Trần Tự Khánh chết (1223), Trần Thủ Độ là người nắm quyền trong triều. Đối với nhà Lý, ông tỏ ra còn cứng rắn hơn Trần Tự Khánh. Năm 1224, ông được phong làm Điện tiền chỉ huy sứ.
Người được nhắc đến nhiều nhất trong cuộc đời của Thái sư Trần Thủ Độ là Trần Thị Dung (chưa rõ năm sinh, mất năm 1259), con gái Trần Lý và là em gái Trần Tự Khánh và Trần Thừa). Bà là hoàng hậu cuối cùng của nhà Lý, vợ vua Lý Huệ Tông, mẹ nữ hoàng duy nhất trong lịch sử Việt Nam - Lý Chiêu Hoàng.
Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, sau khi Trần Tự Khánh chết, Trần Thủ Độ càng có điều kiện lộng hành, ra vào chốn thâm cung để tằng tịu với Trần Thị Dung, người mà ông có tình cảm ngay từ thời niên thiếu. Trên thực tế, Trần Thủ Độ đã quan hệ với Trần Thị Dung ngay khi bà đang là Hoàng hậu của nhà Lý, tức là vợ của vua Lý Huệ Tông!
Cuốn sách trên cũng nói rõ vì thông gian với nhau nên Trần Thủ Độ và Trần Thị Dung đã tìm cách đẩy vua Huệ Tông xuất gia, đi tu ở chùa Chân Giáo.
Vua Huệ Tông và Trần Thị Dung chỉ có 2 con gái là công chúa Thuận Thiên và Chiêu Thánh (sau này là nữ hoàng duy nhất trong lịch sử Việt Nam). Với quyền lực trong tay, Trần Thủ Độ đã ép Huệ Tông phải lên làm thái thượng hoàng để nhường ngôi cho Lý Chiêu Hoàng, khi đó mới lên 7 tuổi. Khi Lý Chiêu Hoàng lên ngôi, Trần Thị Dung trở thành hoàng thái hậu nhà Lý.
Lý Chiêu Hoàng tại vị chưa được bao lâu thì Trần Thủ Độ đưa con Trần Thừa là Trần Cảnh (sau này là vua Trần Thái Tông), mới 8 tuổi, vào hầu Lý Chiêu Hoàng, rồi dàn xếp để Trần Cảnh lấy Lý Chiêu Hoàng. Không lâu sau, Trần Thủ Độ buộc Chiêu Hoàng phải nhường ngôi cho chồng.
Ngai vàng chính thức chuyển sang họ Trần vào cuối năm 1225 và nhà Trần thay nhà Lý bởi một tay Trần Thủ Độ.
Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, vua Thái Tông và hoàng hậu Chiêu Thánh (tức Lý Chiêu Hoàng) lấy nhau đã lâu mà chưa có con. Năm 1236, Trần Thủ Độ liền ép Thái Tông lấy chị dâu là công chúa Thuận Thiên - vợ Trần Liễu, chị ruột của Chiêu Thánh (lúc này công chúa Thuận Thiên đã có mang với Trần Liễu được 3 tháng). Việc này khiến Trần Liễu thù hận cất quân nổi loạn và vua Trần Thái Tông toan bỏ đi tu. Nhưng trước sức ép cứng rắn của Trần Thủ Độ, Thái Tông phải quay trở lại ngôi vua, còn Trần Liễu sau khi thất bại cũng phải hàng phục và được phong làm An Sinh vương ở Kinh Môn (Hải Dương).
Tuy nhiên, người con của Trần Liễu mà Trần Thủ Độ sắp đặt để làm con Trần Cảnh là Trần Quốc Khang (sinh năm 1236) cũng không được làm thái tử dù là con trưởng. Năm 1240, Thái Tông sinh được Trần Hoảng, lập làm thái tử và sau trở thành vua Trần Thánh Tông.
Dưới triều nhà Trần, Trần Thủ Độ được phong là Thống quốc Thái sư, lo toan mọi việc cho triều đình nhà Trần. Để củng cố quyền lực nhà Trần, ông đánh dẹp các sứ quân Nguyễn Nộn, Đoàn Thượng bên ngoài, sắp xếp quan lại trong triều. ông còn giết vua Lý Huệ Tông và thủ tiêu nhiều tôn thất nhà Lý, bắt những người sống sót đổi sang họ Nguyễn và một số họ khác để trừ tuyệt hậu họa.